华南理工唐本忠院士团队秦安军教授等 ACS Nano：利用氨基-炔点击反应介导的反应疗法协同光热治疗实现增强免疫治疗

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癌症是全世界公认的健康问题之一。尽管临床中应用于癌症治疗的技术在不断进步，但传统的治疗手段依然难以解决治疗过程中肿瘤易转移、化疗药物靶向性差且容易产生耐药性等问题。为了解决这些难题，许多新的癌症治疗方式应运而生，如：基因治疗、光动力治疗、光热治疗、免疫治疗等。其中光热治疗(PTT, photothermal therapy)作为一种肿瘤光学治疗新策略，通过将光能转化为热能，可以有针对性地在局部杀死癌细胞，在恶性肿瘤治疗方面具有微创、长效、安全等特点，从而受到广泛关注。此外，光照过程中产生的热量不仅可以杀伤肿瘤细胞，还可以作为药物释放的开关，从而实现化疗药物的定点释放，具有良好的时空响应特性。然而，使用光热治疗仍然存在病灶部位残留微小肿瘤以及较难抑制转移肿瘤等问题。

在生理温和条件下进行高效的化学反应在生物医学领域展现出广阔的前景。近来，越来越多的研究者们将目光聚焦到利用高效的化学反应干扰或阻断生物大分子的生理功能，从而实现癌症治疗的目的。值得注意的是，由化学反应引起的生物大分子功能的破坏可能会诱发肿瘤细胞产生免疫原性死亡(ICD, immunogenic cell death)，从而激活机体的先天和适应性免疫反应，进一步实现肿瘤杀伤。然而，在实际应用过程中，精确控制反应的效率、位置和持续时间是非常困难的，这严重限制了将化学反应应用于癌症治疗中。

近期，华南理工大学唐本忠院士团队秦安军教授和胡蓉博士（现南华大学教授）等提出了一种利用点击反应介导的化疗协同光热治疗实现增强免疫治疗的新策略。利用具有温度响应性质(42°C)的两亲性磷脂材料DPPC与具有良好生物安全性的DSPE-PEG₂₀₀₀成功构建了热敏脂质体纳米粒子，并将具有点击反应活性的类化疗药物(OPYO，活化炔)与具有近红外吸收的近红外光热分子(TPE-Ni)搭载到热敏脂质体纳米粒子中，制备了近红外光热响应释放系统(TPE-Ni/OPYO NPs)，实现了小鼠原发肿瘤的高效消融以及远端肿瘤的高效抑制。这项研究重点强调了利用氨基-炔点击反应可以实现肿瘤细胞的有效杀伤，并发现作用于癌细胞的点击反应可以进一步增强光热治疗引起的ICD效应，从而实现“1+1＞2”的效果。基于点击反应的反应疗法与光热治疗相结合，有效弥补了光热治疗在肿瘤消融过程中的缺点，为多模式肿瘤联合治疗提供了新的思路。该工作以“Click-Reaction-Mediated Chemotherapy and Photothermal Therapy Synergistically Inhibit Breast Cancer in Mice”为题发表在《ACS Nano》上(10.1021/acsnano.3c03005)。文章第一作者是华南理工大学材料科学与工程学院博士生张贵泉和陈雪梅博士（现为贵州民族大学副教授）。

图1 近红外光热响应纳米粒子的制备和点击反应介导的化疗联合光热治疗实现高效肿瘤抑制示意图。

该研究表明，具有点击反应活性的OPYO可以诱发肿瘤细胞ICD效应，实现肿瘤细胞内钙网蛋白的过表达。与此同时，在近红外激光照射下，光热分子产生的热效应在实现光热治疗的同时，也会加速点击反应的进行，从而进一步诱导肿瘤细胞ICD的产生，实现“一石二鸟”的作用(图2)。

图2 经过不同处理后，4T1细胞的细胞毒性(a)；活死染色(b)；免疫原性细胞死亡标志物钙网蛋白含量的变化(c&d)。

作者进一步在活体层面验证了这一策略的可行性(图3)。利用点击反应介导的化疗联合光热治疗，在保证良好生物安全性的条件下，成功实现了小鼠原发肿瘤的消融，并有效抑制了远端肿瘤的生长。其治疗效果显著优于单独使用光热治疗组。

图3 经过不同处理后，小鼠的体重变化统计图(a)；小鼠原发皮下荷瘤的相对体积统计图(b)；小鼠远端皮下荷瘤的相对体积统计图(c)；小鼠原发皮下荷瘤和远端皮下荷瘤统计图(d&e)；小鼠原发皮下荷瘤和远端皮下荷瘤重量统计图(f)。

研究表明，由TPE-Ni/OPYO NPs介导的协同治疗可通过促进DC细胞的成熟和CD3⁺CD4⁺ T细胞的增殖来提升对于肿瘤的杀伤能力，从而实现有效的原发肿瘤的消融和远端肿瘤的生长抑制(图4)。

图4 经过不同处理后，肿瘤引流淋巴结中DCs的变化(a)；脾脏中CD3⁺CD4⁺ T细胞和CD3⁺CD8⁺ T细胞的变化。

该工作是该团队近期利用点击反应实现恶性肿瘤消融的最新进展之一。通过将高效的点击反应和光热治疗相结合，在近红外光照射下，实现了活化炔在肿瘤部位的定点释放，并且可以进一步增强免疫原性细胞死亡，实现肿瘤的高效消融，为肿瘤治疗提供了新的思路。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c03005

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